Новый взгляд на болезнь Паркинсона

Исследования ученых поставили вопрос о разработке методов доклинической диагностики и превентивного лечения этого заболевания.

На одном из недавних заседаний президиума РАН
с научным сообщением "Новый путь синтеза нейротрансмиттеров в головном мозгу"
выступил член-корреспондент РАН, заведующий лабораториями Института биологии
развития им. Н.К.Кольцова РАН и Института нормальной физиологии им. П.К.Анохина
РАМН Михаил Угрюмов. Его доклад получил очень высокую оценку ученых.

Изучение нейротрансмиссии или межнейрональной
химической сигнализации в головном мозгу является на сегодняшний день ключевой
проблемой нейронаук. Об исследованиях в этой области, о нарушении синтеза
нейротрансмиттеров, способного привести к развитию тяжелейших
нейродегенеративных заболеваний, о необходимости разработки методов
доклинической диагностики и превентивного лечения этих социально значимых
недугов мы попросили рассказать Михаила УГРЮМОВА.

- Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) стоят
на третьем месте среди причин смертности населения после сердечно-сосудистых и
онкологических заболеваний. НДЗ охватывают, как правило, людей пожилого возраста
и возникают по причине, пока еще не понятной специалистам. В мозгу человека
постепенно умирают определенные группы нейронов, производящие химические сигналы
(нейротрансмиттеры), которые обеспечивают передачу информации от нейрона к
нейрону.

Мне хотелось бы остановиться на таком широко
известном и тяжелом заболевании, как болезнь Паркинсона. В основе ее патогенеза
лежит дегенерация или гибель так называемых дофаминергических нейронов,
вырабатывающих дофамин. Эти нейроны, широко распространенные в мозгу, образуют
дофаминергические системы, обеспечивающие регуляцию важнейших функций. Так,
например, ниграстриатная система контролирует регуляцию движения, а
гипоталамическая - регуляцию нейроэндокринных функций, влияя на  секрецию
гормонов гипофиза. Гибель нейронов в первом случае приводит к развитию болезни
Паркинсона, то есть к нарушению двигательного поведения человека, а во втором -
к нарушению нейроэндокринных функций и нередко психического статуса.

Проводимые в последние годы исследования
показали, что во многих отделах мозга, включая гипоталамус, наряду с
дофаминергическими нейронами, содержащими оба фермента синтеза дофамина,
существуют и нейроны, обладающие только одним из ферментов. "Мозговой штурм",
организованный на Западе с целью понять функциональное значение этих нейронов,
ни к чему не привел. И проблема была предана забвению.

- Но вы все-таки к ней вернулись?

- Да, и нам удалось получить доказательства
того, что эти недофаминергические нейроны также способны синтезировать дофамин,
но только в тандеме. Получается, что синтез дофамина начинается в нейроне,
содержащем первый фермент, далее промежуточный продукт синтеза поступает в
нейрон, содержащий второй фермент, где и происходит образование дофамина. Такой
путь синтеза дофамина принципиально отличается от синтеза других
нейротрансмиттеров, поскольку он осуществляется не одним, а двумя нейронами. Тем
самым мы фактически открыли новый путь синтеза нейротрансмиттеров и существенно
дополнили традиционные представления о химической интеграции мозга. Если раньше
считалось, что функциональные связи между нейронами обеспечиваются с помощью
нейтротрансмиттеров и соответствующих им информационных РНК, то сейчас в список
молекул, обеспечивающих межнейрональные взаимодействия и химическую интеграцию
мозга, следует включить и промежуточные продукты синтеза нейротрансмиттеров.

Мы выдвинули и другую гипотезу, о том, что
кооперативный синтез дофамина недофаминергическими нейронами включается в случае
функциональной недостаточности собственно дофаминергических нейронов.
Действительно, при фармакологически вызванной дегенерации дофаминергических
нейронов гипоталамической и ниграстриатной систем, то есть при экспериментальном
моделировании нейродегенеративных заболеваний - синдрома гиперпролактинемии и
болезни Паркинсона нами было отмечено появление или увеличение числа
моноферментных нейронов. Другими словами, мы получили доказательства того, что
появление ферментов синтеза дофамина в недофаминергических нейронах - один из
важнейших механизмов пластичности нейронов, а включающийся при этом
кооперативный синтез дофамина - компенсаторная реакция в ответ на возникающий
дефицит дофамина при НДЗ.

Сейчас перед нами стоит серьезная проблема -
перейти от экспериментальных моделей к больному человеку, с тем чтобы понять:
каким образом наши фундаментальные исследования могут повлиять  на традиционные
представления клиницистов - неврологов и нейрохирургов - о механизмах развития
болезни, принципах диагностики и, конечно же, о методах лечения. 

  - Позволяют ли полученные экспериментальные
данные по-новому интерпретировать динамику развития нейродегенеративных
заболеваний?

- Безусловно. И в качестве примера опять-таки
возьмем болезнь Паркинсона как одну из наиболее распространенных. При этом
заболевании первые клинические симптомы проявляются при дегенерации 80%
дофаминергических нейронов ниграстриатной системы мозга, и сам процесс
дегенерации охватывает 20-30 лет жизни человека. Современные врачи считают, что
мозг создан с большим запасом прочности, и 20% нейронов вполне достаточно для
того, чтобы обеспечить нормальную регуляцию функций, и в частности двигательной
активности. С этих позиций вполне оправдано, что лечить больного начинают лишь
после того, как у него появились первые клинические симптомы - дрожание или
ригидность (скованность движений). И считается, что само лечение должно быть
направлено на поддержание жизнеспособности  и повышение функциональной
активности сохранившихся нейронов. На наш взгляд, эффективным такой подход не
назовешь.

В последнем десятилетии прошлого века была
предпринята попытка использования принципиально нового подхода  к лечению НДЗ -
клеточной терапии, нейротрансплантации, то есть пересадке нейронов от донора -
плодов человека - больному с целью замещения погибших нейронов. Речь шла главным
образом о болезни Паркинсона. Но клеточная терапия в виде пересадки
эмбриональных нейронов не привела к ожидаемым результатам и не была
рекомендована к использованию в клинике. Сейчас предпринимаются новые
экспериментальные попытки - усовершенствовать клеточную терапию путем
использования генно-инженерных клеток нейронального и ненейронального
происхождения, а также  стволовых клеток. Оптимистически настроенные ученые
считают, что именно этот подход в перспективе позволит получить неограниченное
количество специфических нейронов и тем самым снимет техническую и этическую
проблемы, связанные с получением и использованием в клинике плодов человека. По
прогнозам западных ученых и здравомыслящих российских ученых испытания такого
рода - крайне дорогостоящие и трудоемкие и могут начаться не раньше, чем в
2008-2010 гг. Для этого предстоит решить ряд кардинальных вопросов
фундаментальной нейробиологии: научиться управлять пролиферацией стволовых
клеток и дифференцировкой образующихся из них нейронов.

- Михаил Вениаминович, а возможно ли в
принципе профилактическое лечение НДЗ? И, пожалуйста, скажите несколько слов о
диагностике.

- Прежде всего скажу о том, что в отличие от
традиционных представлений с нашей точки зрения для обеспечения нормальной
регуляции двигательного поведения необходимы все 100% дофаминергических
нейронов, однако по мере их гибели развивающаяся функциональная недостаточность
дофаминергической системы компенсируется за счет чрезвычайно высокой
пластичности мозга. Один из механизмов пластичности мозга - кооперативный синтез
дофамина недофаминергическими нейронами - открыт в нашей лаборатории. Только за
счет этих компенсаторных механизмов длительно развивающийся патологический
процесс дегенерации нейронов не проявляется в виде клинических симптомов. И
больной в течение многих лет продолжает ощущать себя физически полноценным.
Когда же проявляются первые симптомы заболевания, то, по нашим представлениям,
уже практически полностью разрушена как сама регуляторная дофаминергическая
система, так и система адаптации. Иначе говоря, заболевание перешло в
необратимую фазу развития по принципу "цепной реакции", захватывая все новые и
новые регуляторные системы мозга, что неминуемо приведет к драматическому концу.
Какой же напрашивается вывод? В первую очередь - о необходимости разработки
метода доклинической диагностики заболевания. Я уже говорил о том, что процесс
дегенерации нейронов охватывает 20-30 лет жизни человека, поэтому крайне важна
такая диагностика, которая позволяла бы распознать заболевание в скрытой форме,
то есть задолго до проявления первых симптомов.

Такая доклиническая диагностика теоретически
может быть  осуществлена уже сегодня методом позитронно-эмиссионной томографии,
который в настоящее время используют для дифференциальной диагностики болезни
Паркинсона, но пока только после проявления клинических симптомов. Именно
теоретически, так как этот дорогостоящий метод до сих пор не используется в
нашей стране для диагностики болезни Паркинсона, и даже на Западе доступ к нему
весьма ограничен. Принцип метода заключается в том, что больному в кровь вводят
радиоактивно меченый предшественник дофамина и смотрят, с какой скоростью он
включается в синтез дофамина в отделах мозга, вовлеченных в регуляцию
двигательного поведения. Естественно, что у здорового человека скорость будет
высокой, а у больного она окажется резко сниженной: именно это и позволит
зарегистрировать позитронно-эмиссионная томография.

Существует еще один показатель того, что
"процесс пошел", то есть гибель нейронов началась. Имеется в виду характерная
для болезни Паркинсона асимметричность гибели нейронов. Это означает, что, хотя
нейроны погибают и в одном, и в другом полушарии мозга, с одной стороны этот
процесс выражен в большей степени, чем в другой. Такая асимметрия дегенерации
нейронов проявляется при позитронно-эмиссионной томографии в асимметрии скорости
включения предшественника дофамина в синтез этого нейротрансмиттера.

Еще раз хочу подчеркнуть, что, хотя
позитронно-эмиссионная томография и может теоретически использоваться для
доклинической диагностики болезни Паркинсона, это весьма дорогостоящий метод, не
предназначенный для массового обследования населения. Поэтому возникает другой
вопрос: каким же образом можно обеспечить если не диспансеризацию, то, во всяком
случае, обследование широкого круга людей независимо от их финансовых
возможностей? Сейчас мы как раз и стараемся разработать диагностическую схему,
которую в перспективе можно будет использовать для такого рода обследования.

- И в чем же суть этой схемы?

- На первом этапе, безусловно, нужно по
генетическим маркерам болезни Паркинсона выявить людей, предрасположенных к
развитию заболевания, создав группу риска. Важно подчеркнуть: даже если человек
и предрасположен к развитию у него НДЗ, это вовсе не означает, что он заболеет.
Да, он может заболеть, но лишь с какой-то долей вероятности.

Вот поэтому на следующем этапе, на наш
взгляд, из группы риска необходимо с помощью широко доступных и дешевых методов
исследования выделить тех людей, у которых заболевание уже начало развиваться,
но находится в скрытой фазе. В поиске необходимых показателей или маркеров
заболевания мы исходим из нашего предположения о том, что дегенерация или гибель
дофаминергических нейронов мозга носит условно-системный характер. Если
дофаминергические нейроны погибают в одном отделе мозга, то, как правило, они
погибают и в другом. И в зависимости от того, в каком отделе мозга находятся эти
нейроны, в какого рода регуляцию они включены, "выпадает" одна или другая
функция.

Так, при дегенерации нейронов в
ниграстриатной системе, ответственной за регуляцию движения человека,
одновременно происходит гибель нейронов в гипоталамусе - в той области мозга, в
которой дофамин участвует в контроле нейроэндокринных функций. В последнем
случае нарушается секреция гормонов гипофиза. Здесь с диагностикой все обстоит
гораздо проще: достаточно оценить изменение концентрации гормонов в крови с
помощью широко доступных и достаточно дешевых методов - радиоиммунологического
или иммуноферментного.

Такое обследование следует проводить в группе
риска, созданной на базе генетических маркеров, в том возрасте, когда чаще всего
начинают развиваться НДЗ, то есть в 30-35 лет. И с этого момента в группе риска
необходимо проводить контроль за содержанием гормонов в крови, отслеживая при
этом потенциальных больных. Такого рода обследование должно резко сузить группу
риска, однако поставить окончательный доклинический диагноз можно только с
определенной долей вероятности.  Рано или поздно, но все равно придется выходить
на позитронно-эмиссионную томографию, которая задолго до появления первых
симптомов сможет, по-видимому, дать однозначный ответ: развивается ли болезнь
Паркинсона в скрытой пока форме или нет.

- Но есть ли надежда на то, что на ранних
этапах развития заболевания можно применить принципиально новую профилактическую
терапию?

 - Если бы мы сумели остановить процесс
дегенерации нейронов, это было бы идеальное решение проблемы. Однако пока такое
невозможно, так как мы не знаем истинной причины гибели нейронов и вряд ли
сможем ее установить в ближайшее время. В качестве альтернативного подхода можно
было бы попробовать "растянуть" процесс дегенерации, существенно замедлив его, и
тем самым продлить компенсированное состояние больного до конца жизни.

 В принципе, любое заболевание на начальной
стадии протекает в латентной форме, никак не отражаясь на самочувствии и
физическом состоянии. Это объясняется включением системы адаптации, которая 
оказывает больному медвежью услугу. В качестве яркого примера возьмем онкологию.
Проявление первых клинических симптомов  онкологического заболевания нередко
является показателем наличия метастазов. На ранней стадии развития первичной
опухоли симптоматика практически не проявляется, и это самая удобная фаза для
борьбы с онкологическими болезнями. Идея доклинической диагностики и
профилактического лечения не нова, и уже не раз оправдала себя. Хотелось бы
верить в то, что эти представления приведут и к изменению стратегии лечения
таких социально значимых и широко распространенных недугов, как
нейродегенеративные заболевания, которые в настоящее время практически
неизлечимы и приводят к полной инвалидизации больного.

Беседу вела
Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".