Генетика и рак органов женской репродуктивной системы

Бурное развитие теоретических и прикладных аспектов онкогенетики ставит перед
здравоохранением ряд важных проблем. Научные достижения в  рамках онкологии,
генетики и  молекулярной биологии заставляют пересмотреть с новых позиций ряд
уже установившихся подходов в отношении профилактики этиологически гетерогенных
злокачественных новообразований. Полученные за последние десятилетия
неопровержимые доказательства существования наследственных форм рака требуют
организации специализированной медико-генетической службы,  способной
контролировать заболеваемость раком  в семьях с помощью специфических
профилактических мероприятий, основанных на генетическом консультировании. Для
создания и эффективной работы специализированных генетических консультаций
необходима тесная связь с практическими врачами, которые,  к сожалению, еще не
осведомлены об особенностях этого вида медицинской помощи.

Введение

Рак органов женской репродуктивной системы (молочной железы, яичников,
эндометрия) является одной из самых крупных проблем в онкологии. Заболеваемость
этими новообразованиями в среднем по  России  составляет 78  на 100 тыс. женщин
(30% от общей заболеваемости  женщин  злокачественными опухолями).  В настоящее
время практически у 70% больных диагноз рака органов женской репродуктивной
системы (РОЖРС) впервые устанавливается в III-IV стадиях,  когда лечение
оказывается неэффективным. И, как следствие, от этих опухолей  ежегодно умирают 
44,2 на 100 тыс. женщин. 

За последние 10 лет в России заболеваемость РОЖРС возросла на 16%,  а
смертность от них - на 19%.  Главными причинами столь неутешительных
статистических тенденций являются: 

- прогрессирующее ухудшение
экологической обстановки;

- наследование предрасположения к
РОЖРС;

- отсутствие в общей системе
здравоохранения системы ранней диагностики и  профилактики РОЖРС.

Но если полвека назад столь печальное положение в онкологии объяснялось
недостаточной изученностью этиологии и патогенеза злокачественных
новообразований, то сегодня благодаря научным достижениям в области
вирусологии,  иммунологии и молекулярной генетики концепция об их происхождении
и развитии практически сформировалась, получены убедительные доказательства
потенциальных возможностей предупреждения большинства из них.  

К сожалению, слишком мало этих достижений нашло свое применение в
практическом здравоохранении.  Как ни странно,  проблема злокачественных
новообразований сегодня упирается в отсутствие организационной системы,
способной контролировать заболеваемость населения с помощью превентивных 
мероприятий,  уже  доступных на современном  уровне развития медицины.  

Решению этой проблемы во многом может способствовать самая молодая отрасль
медицинской науки - клиническая онкогенетика.  Эта дисциплина,  совмещающая в
себе две специальности - онкологию и генетику, уже по своему предназначению
призвана интегрировать теоретические и прикладные достижения биологии и
медицины, направляя их на предупреждение развития рака в семьях.

Генетические механизмы канцерогенеза

В основу современной концепции  канцерогенеза положены научные факты,
доказавшие, что рак - болезнь генома.  Канцерогенез - многофакторный и
многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических
повреждений клетки, приводящих в конечном итоге к выключению механизмов ответа
клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина. Вначале
клетка накапливает различные генетические изменения (мутации) вследствие
хромосомных перестроек, амплификаций, точечных мутаций или вирусной интеграции.
Эти события способствуют превращению нормальных генов (протоонкогенов) в
онкогены.  Достаточно изменения (мутации) одного аллеля протоонкогена, чтобы он
превратился в онкоген. 

Протоонкогены в норме выполняют ключевые функции регуляции клеточной
пролиферации, стимулируя эти процессы. Противоположную функцию выполняют
гены-супрессоры, так называемые антионкогены.  Именно эти семейства генов
подвержены различным генетическим поломкам, которые, в свою очередь, могут стать
причиной бесконтрольного размножения клетки. Онкогены ведут себя как доминантные
трансформирующие гены, а  гены-супрессоры, напротив, как рецессивный признак,
проявляясь только в гомозиготном состоянии. К нарушению пролиферации и
дифференцировки клетки может привести инактивация обоих аллелей гомологичных
генов-супрессоров.

Процесс канцерогенеза проходит 5 стадий.

Стадия 1. Первичная мутация гена,
которая активизирует ростовые факторы, стимулирующие деление клетки и дающие
ей метаболическое преимущество, а также инактивирует функции антионкогенов 
и  другие генетические структуры,  отвечающие за  контроль над клеткой со
стороны других клеток.

Стадия 2. Селективный рост клона
из одной клетки, получившей в результате первичной мутации ростовые
преимущества и подверженность последующим мутациям.

Стадия 3. Селекция клеток,
получивших ростовые преимущества, способствующая переходу от
доброкачественной гиперплазии тканей к автономному злокачественному росту.

Стадия 4. Появление множественных
злокачественных клонов в результате дополнительных генных мутаций,
обеспечивающих еще большую автономию от контролирующего действия гормонов и
ростовых факторов.

Стадия 5. Появление
сверхчувствительности злокачественных клеток к дополнительным генным
мутациям, которые позволяют приобретать им свойства инвазии и автономного
метастазирования.

Факторы, вызывающие генные мутации, которые, в свою очередь,  приводят к
малигнизации клетки,  называют  канцерогенами.  Существует несколько классов
канцерогенов: 

- наследственные генетические
дефекты, обусловливающие различные наследственные синдромы, ассоциированные
с развитием злокачественных новообразований;  

- ксенобиотики: промышленные,
профессиональные, бытовые вредности (асбестовые волокна,  бензолы, табак,
алкоголь);

- хроническое воспаление
(неспецифический язвенный колит и др.);

- ятрогенные факторы
(цитостатики, облучение, эстрогены и др.);

- ионизирующая радиация;

- естественные пищевые
загрязнители (токсины плесеней, грибы и др.)

Следует отметить, что непосредственно факторами окружающей среды,
по-видимому, вызвано менее 10%  злокачественных  опухолей.   Канцерогенез же -
процесс комплексный. Он может продолжаться много лет и прогрессировать лишь у
некоторых людей,  подверженных риску.

Наследственный и спорадический рак

О возможном существовании наследственных форм рака впервые  предположил 
А.Warthin еще в 1913 году.  Он описал 4 семьи, в которых рак желудка наблюдался
в пяти поколениях в соответствии с сегрегацией простого менделирующего признака.
Автор впервые ввел специальный термин в отношении таких случаев - "раковая
семья".

В 40-50-е годы ХХ века количество публикаций, констатирующих факт семейной
агрегации рака, как одной и той же, так и разных анатомических локализаций,
заметно увеличилось. Некоторые клиницисты интуитивно расценивали подобные
ситуации как показание для профилактической операции у непораженных членов
семьи. Например, выполнялась мастэктомия или оофорэктомия здоровым женщинам,
достигшим возраста 35 лет и имевшим детей, чьи матери и/или сестры страдали 
раком молочной железы или яичников. Такая процедура иногда действительно
оправдывала  себя,  поскольку  позволяла  выявить  начальные признаки
малигнизации в удаленных органах.

В эти же годы был установлен наследственный характер редких синдромов,
предрасполагающих к развитию злокачественных новообразований:  Гарднера,
Коудена, Пейтца - Егерса, невоид-базально-клеточной карциномы, нейрофиброматоза
и др.

Анализируя накопленные сведения,  лишь некоторые авторы отстаивали мнение о
существовании наследственного предрасположения к злокачественным
новообразованиям. Большинство же исследователей объясняли феномен "раковой
семьи" как статистический артефакт, связанный с избирательностью сообщений. С их
точки зрения, семейная агрегация рака в некоторых семьях происходит случайно,
из-за широкой распространенности злокачественных новообразований в популяции или
влияния определенных внутрисемейных факторов, и никак не связана с
наследственностью.

Для выяснения вопроса об истинной роли наследственных факторов в
происхождении злокачественных новообразований требовались специальные
генетические исследования, которые были проведены в 60-90-е годы ХХ века. В
результате анализа тысяч родословных было показано,  что в семьях пробандов,
страдающих раком определенных локализаций, аналогичные опухоли встречаются в 3-4
раза чаще,  чем в общей популяции или контрольной группе.

В 1972 г. А.Knudson и I.Strong выдвинули гипотезу о многоступенчатом
мутационном процессе, лежащем в основе малигнизации клетки. На основе анализа
данных литературы о детских  эмбриональных  новообразованиях авторы пришли к
выводу,  что опухоли одной и той же локализации могут быть наследственными и
ненаследственными (спорадическими), поскольку первоначальная мутация,
необходимая для инициации канцерогенеза, может произойти  как в половой 
(герминальной), так и в соматической клетках.  Герминальная мутация с большой
вероятностью может быть унаследована и присутствовать во всех  соматических
клетках потомков. Соматическая же мутация  унаследованной быть не может. 

Авторы предположили, что герминальная  мутация обусловливает наследственное
предрасположение к возникновению злокачественной опухоли, однако для
малигнизации  клетки единственного мутационного события не достаточно.
Необходима как минимум еще  одна мутация,  которая должна произойти в том  же
аллеле гомологичной хромосомы, что и первоначальная, но уже на уровне
соматической клетки - зиготы или "постзиготы". Спустя 11 лет гипотеза о
необходимости двух мутаций для малигнизации клетки была подтверждена в
эксперименте. 

К настоящему времени доказано, что опухоли практически всех анатомических
локализаций могут быть наследственными и ненаследственными (спорадическими). 
Наследственные формы рака составляют 5-10% от всех случаев рака конкретных
локализаций.  В основе их  происхождения  лежат герминальные генные мутации,
которые могут передаваться из поколения в поколение как простой менделирующий
признак.  

Наследственные опухоли проявляют тенденцию скапливаться в семьях - отсюда и
термин  "семейный рак". Около 18%  здоровых лиц имеют двух и более
родственников, пораженных раком. Однако не  во всех таких семьях опухоли имеют
наследственный характер.  В некоторых семьях  рак может "скапливаться" и
случайно. 

К  настоящему времени четко идентифицирован наследственный опухолевый
фенотип, который можно определить по следующим признакам:

- молодой возраст пациентов ко
времени клинического проявления опухоли;

- первично-множественное
поражение разных органов;

- двустороннее  поражение парных
органов;

- менделевский тип наследования.

Следует отметить, что не все эти признаки могут встречаться одновременно.
Возможны большие вариации в их проявлении даже  среди членов одной семьи. Тем не
менее без учета этих кардинальных признаков  распознавание  наследственных форм
рака не представляется возможным.

Классификация

К настоящему времени идентифицировано по крайней мере  8 наследственных
синдромов,  проявляющихся семейной предрасположенностью к возникновению рака
органов женской репродуктивной системы. Три из них  проявляются семейной
предрасположенностью к раку одной и той же локализации:

- семейный рак яичников;

- семейный рак эндометрия;

-  семейный рак молочной железы.

 Пять синдромов характеризуются системной  предрасположенностью к
возникновению рака яичников, молочной железы, эндометрия и некоторых других
локализаций:

-  синдром семейного рака
молочной железы/яичников;

- синдром семейного рака молочной
железы/яичников/эндометрия;

- синдром семейного рака молочной
железы/эндометрия/яичников/толстой кишки (синдром Lynch2);

-синдром семейного рака молочной
железы/эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта/легких;

- синдром семейного рака
эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта.

К наследственным формам также относятся случаи рака у лиц с наследственными и
хромосомными синдромами, при которых рак является  одним из проявлений
генетического дефекта:   

- синдром Гарднера;

- синдром Пейтца - Егерса;

- нейрофиброматоз;

- синдром Шерешевского -Тернера;

- синдром тестикулярной
феминизации;

- синдром
невоид-базально-клеточной карциномы.

Все указанные варианты наследственного РОЖРС являются генетически
гетерогенными с точки зрения конкретных генных дефектов, лежащих в основе их
происхождения. 

Молекулярно-генетические аспекты

Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований
наследственных форм рака яичников и молочной железы явилось открытие генов BRCA1
(Breast Сancer Associated Gene) и BRCA2,  герминальные мутации которых
обусловливают наследственное предрасположение к этим новообразованиям.

Ген BRCA1 был выделен в 1994 г.  в области хромосомы 17q21.  Спустя 2 года
был клонирован второй ген - BRCA2 в области хромосомы 13q12. Первоначально
потери нормальных (немутированных) аллелей участков хромосом, содержащих гены
BRCA1 и BRCA2, были выявлены в образцах тканей опухолей молочной железы и
яичников, полученных от больных членов семей с синдромами семейного рака
молочной железы и семейного рака яичников и молочной железы. Эти находки
позволили классифицировать эти гены как гены-супрессоры опухоли  в соответствии
с гипотезой Кнудсона.

К настоящему времени получена существенная информация о структуре и функции
генов BRCA1 и BRCA2.  В частности,  установлено, что эти гены участвуют в
контроле целостности генома. Потеря такой роли  вследствие инактивации гена
может быть ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и
злокачественной трансформации клетки. 

В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций, обнаруживаемых во всех
участках генов BRCA1 и BRCA2. Выявлены популяционные особенности
распространенности определенных мутаций. Так, установлено, что делеция двух
нуклеотидов в экзоне 2 BRCA1 - 185delAG является мажорной мутацией в популяции
евреев ашкенази (большинство евреев Европы и Северной Америки). У 16% евреек
ашкенази, страдающих раком молочной железы, и 39%  женщин, страдающих  раком
молочной железы и яичников, проявившихся в возрасте до 50 лет, обнаруживается
эта мутация. У 8% евреек ашкенази, страдающих раком молочной железы и/или
яичников, выявлена другая мутация - 6174delT в гене BRCA2. В то же время в
популяции Великобритании эти мутации обнаруживаются только у 3% женщин,
заболевших раком молочной железы в возрасте до 35 лет. В России, Польше,
Венгрии  наиболее частой является мутация 5382 insC в гене BRCA1.  В целом в
Европе популяционная частота мутаций в генах  BRCA1 и BRCA2 составляет 0,2-2%.
Это означает, что около 2% населения Европы подвержены риску развития рака
молочной железы только за счет этих мутаций.

В настоящее время большинство авторов пришли к заключению, что герминальные
мутации генов BRCA1 и BRCA2 обусловливают предрасположенность к раку молочной
железы и яичников в 80-90% случаев при двух синдромах - синдроме семейного рака
молочной железы и  синдроме семейного рака молочной железы/яичников. Также
установлено, что в семьях с мутациями гена BRCA1 повышена вероятность появления
рака яичников, в то время как мутации гена BRCA2 характерны для семей с
заболеваниями только раком молочной железы.

Вместе с тем выяснилось, что герминальные мутации BRCA1 и BRCA2 не объясняют
весь спектр наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы. У
20-55% больных с другими семейными синдромами эти гены не выявляются.

Кроме генов BRCA1 и BRCA2, по-видимому, существуют и другие  гены, мутации в
которых также участвуют в генезе этих новообразований. Одним из наиболее
распространенных синдромов наследственного рака органов женской репродуктивной
системы является синдром Lynch2.  Выявлен ряд мутаций генов, связанных с этим
синдромом,  которые  в норме исправляют поломки ДНК -  hMLH1 и hMLH2. Определена
группа мутаций гена-супрессора р53, расположенного в коротком плече хромосомы
17,  имеющих отношение к формированию предрасположенности к РОЖРС, в частности
при переходе аденомы в аденокарциному в тканях толстой кишки, молочной железы,
яичников, легких. Этому гену в настоящее время отводится важная роль в индукции
и прогрессии опухолевого роста рака молочной железы. В норме ген-супрессор р53
участвует в регуляции клеточного апоптоза, его мутация регистрируется
практически во всех видах опухолей. Этот ген стал одним из первых, утрата
нормальной функции которого обнаружена при наследственном онкосиндроме
Ли-Фраумени.

Получены интересные данные о полиморфизме гена, расположенного на коротком
плече хромосомы 10,  кодирующего фермент цитохрома Р450с17(. Этот фермент в
норме потенцирует действие ключевых катализаторов стероидогенеза,  в частности
17(-гидроксилазы и 17,20-лиазы.  Он имеет два аллеля, один из которых
обусловливает повышенную скорость процессов транскрипции. Гомозиготное
носительство данного аллеля связано с более ранним наступлением менархе,
усилением метаболизма стероидов и увеличением риска возникновения рака молочной
железы.

Вместе с тем  действие генов предрасположенности к РОЖРС в значительной мере
находится под влиянием других генов - генов-модификаторов, поскольку
канцерогенез является результатом взаимодействия многих генов,  в котором
онкогенам и генам-супрессорам отводится главная роль.  Другие гены, в том числе
и гены детоксикации, играют роль модификаторов функций главных генов.

Клинические особенности

В серии собственных исследований было установлено, что семейные формы РОЖРС,
в частности  рак яичников (РЯ) и рак молочной железы (РМЖ), имеют клинические
особенности, отличающие их от  спорадических форм этих новообразований.

Конституциональной особенностью женщин, наследственно предрасположенных к
развитию РЯ и РМЖ, является более раннее половое созревание (наступление менархе
до 12 лет).

В анамнезе у больных наследственными формами РОЖРС достоверно чаще
регистрируются эндокринные расстройства (сахарный диабет, климактерический
синдром),  воспалительные и диспластические процессы в органах репродуктивной
системы (диффузные и узловые формы мастопатии,  эндометриоз,  воспалительные
заболевания органов малого таза).

Семейные формы РЯ и РМЖ возникают в более раннем возрасте:  РЯ - в среднем в 
48,5 ( 2,6 года (спорадические - в 58,3 ( 3,2 года); РМЖ - в среднем в  45 (
2,8  года (спорадические в  50,9 ( 1,9 года).

При семейном РЯ и РМЖ часто наблюдаются билатеральный первично-множественный
процесс и более ограниченная распространенность опухолевого процесса при той же
стадии.

Общая выживаемость больных семейными формами РЯ и РМЖ является достоверно 
лучшей по сравнению с выживаемостью больных спорадическими формами этих
новообразований независимо от стадии и примененных методов лечения:

* 5-летняя выживаемость при РЯ -
44% против 16% соответственно;  при РМЖ - 100% против 68,8% больных
соответственно;

* 10-летняя выживаемость при РМЖ
составляет 90% против 36,4% больных соответственно;

* 15-летняя выживаемость при РМЖ
составляет 83,3% против 21,8% больных соответственно.

Нами установлено, что выживаемость больных семейными формами  РЯ и РМЖ, 
менструировавших ко времени клинического проявления заболевания,  является
значительно лучшей по сравнению с таковой у больных, находившихся к этому
времени в постменопаузе.  При спорадическом РЯ  отмечается обратная тенденция -
выживаемость больных, менструировавших ко времени клинического дебюта
заболевания,  значительно ниже по сравнению с теми, кто находился в
постменопаузе. Вероятно, сохраненная менструальная функция играет значимую роль
в поддержании противоопухолевого гомеостаза.  

Ранняя диагностика и профилактика

5-10% больных РОЖРС страдают семейными формами этих новообразований. Для
непораженных раком родственников таких больных (сестер, дочерей) - носителей
герминальных мутаций  вероятность развития  этих новообразований может достигать
100%.

В Москве РОЖРС ежегодно впервые выявляется примерно у 7 тыс. женщин, у 700 из
которых имеются наследственные формы.  Если предположить, что у каждой больной
имеется 4 родственницы,  унаследовавших  ген предрасположенности к РОЖРС,
становится очевидным, что не менее 2,8 тыс. молодых жительниц Москвы ежегодно
пополняют когорту потенциальных больных,  крайне нуждающихся в
специализированной профилактической помощи. Кроме того, эти женщины способны
передать герминальные онкогенные мутации своим детям. 

В онкологии понятие профилактика рассматривается в трех аспектах: первичная,
вторичная и третичная.

- Первичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на
ликвидацию факторов, способствующих развитию рака. В связи с тем, что многие
экзогенные факторы, связанные с неблагополучной экологической обстановкой,
устранить  практически невозможно, говорить о возможностях первичной
профилактики в настоящее время нецелесообразно, хотя и в этом отношении
существуют некоторые перспективы.

- Вторичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на снижение
риска и выявление рака в начальных стадиях.  Стратегия вторичной
профилактики онкологических заболеваний строится на применении специфических
оздоровительных  мер,  направленных на повышение естественной резистентности
организма. Отказ от курения,  соблюдение диеты, способствующей уменьшению
риска, добавки микроэлементов в пищу, коррекция гормонального дисбаланса, 
санация очагов воспаления, доброкачественных опухолей и предраковых
заболеваний могут играть свою роль на любой стадии канцерогенеза.

- Третичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на
стабилизацию опухолевого процесса у радикально леченных больных.

К настоящему времени еще не создана даже теоретическая модель общей системы
ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний, несмотря на все
усилия эпидемиологов, клиницистов и организаторов здравоохранения. В то же время
уже четко разработаны организационно-методические принципы системы ранней
диагностики и профилактики наследственных форм рака, именно на примере семейного
РОЖРС. Эта система должна строиться на проведении поэтапных скрининговых
мероприятий,  включая:

- выявление и регистрацию семей,
отягощенных РОЖРС;

- идентификацию среди них лиц с
наследственным онкологическим риском;

- специализированный клинический
мониторинг состояния здоровья лиц с наследственной детерминацией
онкологического риска.

Первый этап скрининга включает комплекс организационных мер,  направленных на
привлечение  семей, отягощенных РОЖРС,  в генетическую консультацию. В качестве
показаний для генетического консультирования следует использовать известные
клинико-генеалогические признаки наследственного РОЖРС, в частности:    

- отягощенный семейный анамнез
(наличие двух и более родственниц,  пораженных РОЖРС  любой локализации);

- вертикальный вид передачи
заболевания в семье (мать - дочь);

- наличие в семье больных с
первично-множественными опухолями,  включая двустороннее поражение парных
органов; 

- наличие  в семье лиц,
заболевших в молодом  возрасте  - до 40 лет;

- наличие в семье больных с
необычно благоприятным течением заболевания,  даже при запущенных  стадиях;

- наличие в семье признаков
наследственных синдромов Гарднера, Пейтца - Егерса,
невоид-базально-клеточной карциномы, Штейна - Левенталя, Тернера,  
нейрофиброматоза.

 Идентификация лиц с наследственной детерминацией предрасположения к РОЖРС
реально может осуществляться  только на уровне специализированного генетического
консультирования. Именно на этом уровне может быть установлен правильный
генетический диагноз,  сделан достоверный генетический прогноз, а также строго
соблюдены этические и психологические нормы сообщения консультируемому о
наследственном риске развития рака.

 Установление генетического диагноза основывается на применении 
клинико-генеалогического и синдромологического методов.

 Уточнение генетического диагноза осуществляется с помощью
молекулярно-генетических методов. С этой целью оправданным подходом является
выявление мутаций 185delAG (BRCA1), 5382insC (BRCA1), 2080delA (BRCA1), 4154delA
(BRCA1)  и 6174delT (BRCA2),  мутаций в генах hMLH1 и hMLH2, а также других
известных генных мутаций,  имеющих отношение к наследственному предрасположению
к РОЖРС.  Молекулярно-генетические методы существенно увеличивает шансы
предиктивного тестирования на наличие предрасположенности к РМЖ и РЯ.  Для этих
целей уже разработаны как относительно дешевые скрининговые методы
ДНК-диагностики, так и более сложные и дорогие методы уточняющей ДНК-диагностики
(тест прямого секвенирования всех кодирующих последовательностей BRCA1 и BRCA2 в
течение нескольких недель в сочетании с новым методом детекции мутации по
аномальному белковому продукту гена). Весьма перспективным для этих целей
представляется использование метода биочипов, позволяющего оперативно, в течение
нескольких минут провести тестирование всех известных мутаций этих генов.

 Генетический прогноз является основой  для выбора индивидуальной тактики и
алгоритма последующего клинического мониторинга. Основными критериями отбора лиц
для профилактического  мониторинга являются: 

- соответствие семейной ситуации
проявлениям известных синдромов наследственного  РОЖРС; 

- 1-я и 2-я степень родства с
пораженными раком членами семьи;

- носительство генов
предрасположения к РОЖРС (абсолютное показание); 

- возраст женщин  (18-55 лет).

Специализированный клинический мониторинг направлен на раннюю диагностику
рака у лиц с генетически детерминированным риском и его  предупреждение. На этом
этапе следует использовать весь арсенал современных диагностических и
лечебно-оздоровительных  мероприятий, в частности:

1. Наиболее достоверные методы выявления опухолевой и предопухолевой
патологии женской репродуктивной системы:

-  физикальное  исследование
органов малого таза и молочных желез;

- определение опухолевых
маркеров;

- маммография;

- компьютерная томография;

- магнитно-резонансная
томография;

- позитронно-эмиссионная
томография;

- трансабдоминальная и
трансвагинальная сонография с допплерометрией кровотока.

2. Рекомендации по реализации репродуктивной функции.

3. Соблюдение диеты, способствующей уменьшению риска. Американским раковым
обществом было предложено 6 основных принципов питания, соблюдение которых дает
реальный противораковый эффект:

- уменьшение потребления
высококалорийной пищи;

- уменьшение потребления жира;

- включение в ежедневный пищевой
рацион различных овощей и фруктов;

- потребление пищи, обогащенной
клетчаткой (цельные зерна злаковых, овощи, фрукты);

- ограничение потребления
алкогольных напитков;

- ограничение потребления
копченой и нитритсодержащей пищи. 

4. Коррекция гормонального профиля.

Скринингу должны подвергаться каждые 6 месяцев все пациенты, относящиеся к
группе риска, начиная с 25 лет, либо на 10 лет ранее того возраста, в котором
развилась опухоль у самой молодой родственницы первой  степени родства.

Задачи, связанные с разработкой новых технологий  ранней диагностики и
профилактики РОЖРС, сегодня приобретают первостепенное значение во всем мире. В 
настоящее время  определены четыре главных  стратегических аспекта:

- разработка скрининговых
программ с использованием молекулярно-генетических методов;

- разработка показаний к
выполнению профилактических хирургических вмешательств (оофорэктомия и
мастэктомия);

- разработка показаний для
использования лекарственных препаратов, в частности   оральных 
контрацептивов,  агонистов гонадных релизинг-гормонов, антиоксидантов и др.;

- разработка методов генной
терапии.

Что  касается  нынешнего  состояния проблемы, то,  к сожалению, приходится
констатировать,  что с помощью клинического обследования органов женской
репродуктивной системы рак яичников, например, удается выявить только в 15%
случаев.

Такие методы,  как КТ, МРТ, ПЭТ позволяют с высокой точностью определить
объем  и  распространенность опухолевого процесса, оценить эффективность
проводимой терапии и выявить  рецидив опухоли,  однако эти методы неприемлемы 
для проведения скрининга из-за своей дороговизны.

Наиболее приемлемой является лишь сонография, но и она, являясь высоко
чувствительным и специфичным методом,  позволяет установить наличие рака
яичников  I стадии  только в 1,5 - 2%  всех наблюдений.     

К сожалению,  пока не найден идеальный опухолевый маркер для диагностики  ни
рака яичников,  ни рака молочной железы,  ни рака эндометрия.   Наиболее
изученным является антиген гликопротеиновой структуры, локализованный на
поверхности эпителиальных новообразований яичников - Ca-125. Однако определение
его уровня позволяет диагностировать I стадию рака яичников только в 50%
случаев.

Хирургические методы профилактики РОЖРС у носительниц патологических генов
также не обеспечивают надежной гарантии. Так, J.K.Tobacman еще в 1982 г/ сообщил
о развитии канцероматоза брюшины,  не отличающегося по гистологической структуре
от рака яичников,  в среднем через 5 лет после выполненной профилактической
оофорэктомии у 11% больных, отнесенных к группе наследственного риска развития
рака яичников.  Исследователи еще не пришли к единому мнению по поводу того,  в
каком возрасте необходимо выполнять профилактическую оофорэктомию, так как рак
яичников редко развивается в возрасте до 45 лет  (11 на 100 тыс. женщин в группе
риска),  а  риск развития осложнений, связанных с посткастрационным синдромом, 
может превышать риск развития рака.  

Длительная заместительная терапия гормональными препаратами, по мнению
некоторых авторов,  ведет к увеличению риска развития рака молочной железы,
особенно у носительниц патологического гена BRCA1. Другие авторы считают что,
наоборот, непрерывная терапия эстрогенами и прогестинами резко снижает риск
развития повторного рака молочной железы у пациенток,  уже имевших его в
анамнезе.

В настоящее время наиболее ясной представляется система профилактики в
отношении  наследственно обусловленных опухолей яичников.  Она включает в себя:

- формирование групп риска;

- назначение таким пациенткам
оральных контрацептивов по достижении ими полового созревания,  вплоть до
планируемого зачатия;

- полноценную лактацию, по
окончании которой вновь назначение оральных контрацептивов;

- по достижении возраста 35 лет и
выполнении детородной функции   профилактическая оофорэктомия с последующим
назначением заместительной гормональной терапии.

 Система профилактики рака молочной железы в отношении носительниц
патологических генов включает в себя:

- профилактику в виде
реализованной репродуктивной функции и диеты с пониженным содержанием жиров
животного происхождения;

- скрининг (клиническое
обследование молочных желез; определение уровня опухолевых маркеров;
маммография и другие  указанные выше методы;

- профилактическую  мастэктомию;

- коррекцию нарушений
гормонального гомеостаза.

 Заключение

Если до недавнего времени не могло быть и речи о первичной профилактике
наследственного рака, то сегодня благодаря появлению новых диагностических
молекулярно-генетических технологий эта задача может решаться в отношении
будущих поколений отягощенных раком семей. Членам таких семей,  планирующим
потомство, может быть предложено использование вспомогательных репродуктивных
технологий с преимплантационной генетической диагностикой носительства известных
мутаций, ответственных за наследственное предрасположение к различным формам
рака. По крайней мере, это касается тех форм наследственного рака, для которых
клонированы мажорные гены наследственной предрасположенности.

Успешное решение задач, связанных с ранней диагностикой, эффективным лечением
и профилактикой наследственных форм рака молочной железы, яичников,  эндометрия,
других наследственных опухолей,  возможно лишь при условии создания
организационной системы, способствующей  выявлению и регистрации среди населения
семей, отягощенных этими новообразованиями, и оказанию им 
высококвалифицированной медицинской помощи. 

    Лариса АКУЛЕНКО,

заведующая кафедрой
медицинской генетики  Московского

 государственного
медико-стоматологического  университета, профессор.