Подводные камни генетического тестирования
Как диагностировать нейродегенеративные заболевания, не нарушая прав человека?
Нейродегенеративные заболевания, приводящие в большинстве случаев к тяжелой
физической и психической инвалидизации, всегда были предметом пристального
интереса генетиков и молекулярных биологов. Это обусловлено, с одной стороны,
уникальностью структурно-функциональной организации человеческого мозга и
"модельным" характером любых патологических процессов в нем, а с другой -
высоким удельным весом генетических факторов в этиологии нейродегенераций. Об
опыте в области изучения генетических и молекулярных основ нейродегенеративных
заболеваний, накопленном в нейрогенетическом отделении НИИ неврологии РАМН, а
также подходах к медико-генетическому консультированию рассказывает заместитель
директора института по научно-исследовательской работе профессор Сергей
ИЛЛАРИОШКИН.
- Проблема нейродегенеративных заболеваний приобрела чрезвычайную
актуальность для современной цивилизации именно в последние 100 лет: в силу
изменения возрастной структуры населения, в связи с постарением популяции и
заметным увеличением продолжительности жизни. В настоящее время учение о
нейродегенеративных заболеваниях переживает свой второй "золотой век".
- Когда же был первый?
- В начале ХХ века, когда общий технологический прогресс позволил
революционизировать методы микроскопического исследования мозга и привел к
разработке фундаментальной классификации нейродегенеративных заболеваний на
основе клинико-патологических критериев. Этот подход доминировал на протяжении
многих лет, но его постепенно выявившейся слабостью являлся существующий
временной разрыв в клинической и патологоанатомической оценке болезни, а также
то обстоятельство, что патолог обычно видит лишь одномоментную (за редкими
исключениями финальную) картину весьма длительного многостадийного и динамичного
процесса.
И вот спустя годы мы стали свидетелями второго расцвета в изучении
дегенеративных болезней мозга. Он стал возможным благодаря новейшим технологиям
и крупнейшим научным открытиям, на этот раз - в области изучения генома
человека, общей молекулярной генетики, клеточной и молекулярной биологии.
Идентификация генетической и белковой природы ряда нейродегенеративных
заболеваний позволила рассматривать каждое из них как непрерывный каскад
событий, инициируемый определенным биохимическим дефектом и приводящий, через
ряд взаимосвязанных промежуточных стадий, к конкретному клинически и
патологически распознаваемому фенотипу. Параллельно развивающийся прогресс в
области нейровизуализационных методов исследования позволил верифицировать
строгую анатомо-функциональную стадийность нейродегенеративного процесса, в том
числе в самых ранних и даже доклинических его стадиях. Наконец, наиболее
впечатляющим результатом последнего десятилетия стало открытие тесной
патогенетической взаимосвязи различных стадий нейродегенерации с особыми, весьма
специфическими и закономерными изменениями физико-химических свойств
нейрональных белков.
Такой прогресс привел к появлению в распоряжении исследователей ряда
принципиально новых возможностей. Прежде всего теперь мы можем, образно говоря,
"анатомировать" геном и обнаруживать любые повреждения генов при тех или иных
формах нейродегенераций, в первую очередь наследственных. Успехи молекулярной
медицины относятся не только к узкой области наследственных моногенных
заболеваний нервной системы, а, напротив, имеют широкое общеклиническое
значение и чрезвычайно важны для понимания патогенеза наиболее частых
мультифакториальных болезней мозга. Моногенные болезни выступают здесь в
качестве своеобразных моделей для изучения близких к ним спорадических форм
соответствующих заболеваний. Так, в последние годы показано, что болезни
Паркинсона и Альцгеймера почти в 10% случаев носят наследственный характер и
обусловлены повреждениями нескольких недавно открытых ядерных генов, имеющих
отношение к процессам нейронального транспорта и внутриклеточного протеолиза
нейрональных белков.
Одним из важных достижений последних лет стало то, что мы от общего и
несколько размытого понимания генетической предрасположенности к болезни
Паркинсона перешли к конкретным методам определения этой предрасположенности, к
конкретной количественной оценке риска развития паркинсонизма на протяжении
жизни индивидуума, в зависимости от носительства у него определенных генов. То
есть мы впервые получили в руки материальный субстрат наследственной
предрасположенности, которая может теперь исследоваться как совокупность любых
других лабораторных показателей.
- Каков же принцип этих исследований?
- Известно, что гены в организме могут существовать в виде самых различных
вариантов (аллелей), отличающихся по своему нуклеотидному составу, и эти
различия не являются сами по себе значимыми, не ведут к болезни. Но каждый
вариант гена кодирует свою разновидность белка, свою изоформу, которая имеет
собственные свойства. Одна изоформа может быть менее активна в ферментном
отношении (если исследуемый белок является ферментом) или, например, по
сравнению с другой она может быть более склонна к формированию фибрилл и
нерастворимых комплексов, летальных для нейрона.
Представим теперь, что у какого-то человека имеется подобная "неэффективная"
изоформа, которая в принципе ни к чему плохому не приведет. Но если мы наберем
совокупность таких изменений - мелких, незначительных - в одном, другом, третьем
белке (или в соответствующих генах), то вся эта комбинация из неблагоприятных
вариантов уже способна привести к тому, что они суммируются, и риск развития
болезни возрастает во много раз! Мы сейчас можем изучать и диагностировать такие
варианты "генов риска", сравнивая их частоту в нормальных популяциях и в группах
пациентов с болезнью Паркинсона. Таким образом, речь сегодня может идти о
создании своеобразного "генетического паспорта" человека, в котором была бы
отражена определенная палитра предрасполагающих и, напротив, защитных факторов в
отношении определенной патологии.
- Сергей Николаевич, если можно уже сейчас активно формировать подобные
"группы риска" и даже количественно оценивать вероятность развития болезни
Паркинсона, что же конкретно можно предложить человеку с неблагоприятным
генотипом?
- Конечно, каких-то сверхспецифических методов профилактики болезни
Паркинсона для индивидуума из "группы риска" пока не существует, но тем не
менее известно, что одним из неблагоприятных экзогенных факторов, способствующих
развитию паркинсонических изменений в нейронах, являются фосфорорганические
соединения - некоторые пестициды, инсектициды и прочее. Поэтому человеку,
который имеет повышенный генетический риск болезни Паркинсона, мы будем не
просто давать рекомендации избегать контакта с такими соединениями, а делать это
в императивном режиме, настаивая, что это нельзя именно ему, а не кому-либо
другому! Таковы лишь первые и очень предварительные примеры того, как получаемая
нами генетическая информация может быть реализована в профилактической
плоскости.
- Действительно ли болезнь Паркинсона в последние годы заметно помолодела?
- Безусловно. Если раньше считалось, что ею заболевают после 50-60 лет, то
сейчас она может возникнуть и в 40, и даже в 35 лет. Это уже, к сожалению, не
редкость. Здесь много факторов - и неблагоприятная экология, и стрессы, и
пристрастие части молодежи к употреблению самодельных синтетических
марганецсодержащих наркотиков (марганец - одно из сильнейших соединений,
провоцирующих паркинсонизм). И все же на первое место я поставил бы генетическую
составляющую.
- Сергей Николаевич, давайте перейдем к проблемам медико-генетического
консультирования и прогностического тестирования, тем более что это заболевание
напрямую связано с морально-этическими аспектами указанного вида медицинской
помощи.
- Когда еще только зарождались и вырабатывались принципы
генетического консультирования, вопросам морально-этического порядка не всегда
уделялось должное внимание. Считалось, что врач-генетик в первую очередь обязан
выполнять свой главный долг по отношению к обществу - проводить профилактику
рождения физически неполноценных лиц в семьях, отягощенных тяжелой
наследственной патологией. Первоначально во многих странах практиковался метод
полного информирования лиц из "групп риска" о том, что их ждет в будущем, без
учета психологического статуса тестируемых, в категоричной форме рекомендовалось
прерывание беременности и так далее. Но постепенно основы концепции
генетического консультирования были подвергнуты серьезному пересмотру.
Непосредственным поводом к этому стало внедрение в практику методов, пригодных
для пресимптоматического ДНК-тестирования лиц из "группы риска" при таких
тяжелых неизлечимых заболеваниях, как, например, хорея Гентингтона.
Данное заболевание из-за специфических особенностей клиники, течения и
генетики (поздний возраст начала, антиципация, эффект "отцовской передачи")
стало эталоном при разработке вопросов медико-генетического консультирования и
прогностического тестирования в современной нейрогенетике, а также в решении
проблем морально-этического и юридического порядка. Хорея Гентингтона
передается из поколения в поколение, она коварна тем, что начинается после 30-40
лет, когда люди уже обзаводятся детьми, а для каждого ребенка риск унаследовать
болезнь составляет 50%. Болезнь, к сожалению, неизлечима, и вся терапия носит
лишь симптоматический характер. Если хорея диагностирована в семье, есть
возможность провести анализ мутации у всех клинически здоровых родственников. Мы
можем выявить мутацию у плода, с тем чтобы предупредить рождение потенциально
больного ребенка, и, наоборот, при отрицательном результате дородовой
ДНК-диагностики мы гарантируем появление здорового потомства. Если же человек
наследует мутацию, он, к сожалению, пока обречен на болезнь. Это, наверное, один
из наиболее показательных примеров в клинической медицине, когда мы за 20-30 лет
до начала болезни можем предсказать ее появление.
Может ли вообще врач-генетик брать на себя функцию вершителя человеческих
судеб, выносящего в ряде случаев приговор пока еще клинически здоровому
человеку? Сообщать ли тестируемому лицу результаты ДНК-диагностики, если он
этого желает? Какой процент врачебной лжи "во имя спасения" допустим в данной
ситуации? Эти и другие вопросы вызвали острейшую дискуссию не только среди
генетиков, но и среди специалистов по этике и медицинской деонтологии,
социологов, психологов, законодателей, непосредственно членов семей,
отягощенных наследственной патологией.
Прежде всего скажу о том, что категорически не допускается
пресимптоматическое ДНК-тестирование несовершеннолетних, как бы родители ни
просили. Это нарушение прав человека. Только спустя годы, когда ребенок станет
взрослым, он сам должен осознанно дать информированное согласие о том, что
знает о неизлечимости заболевания, но все-таки готов услышать, что его ожидает в
дальнейшем. При этом мы даем ему время подумать, и он имеет право в любой
момент отказаться от ДНК-анализа. Мы проводим также тщательное предварительное
тестирование и выявляем, нет ли у человека суицидальной готовности, депрессии
или иных состояний, которые могут подтолкнуть его к суицидальным либо иным
антисоциальным действиям при получении неблагоприятного результата ДНК-анализа.
После предоставления результатов анализа мы должны оказать такому пациенту
специальную нейропсихологическую поддержку и наблюдать в течение всей жизни. И
задачу эту должен решать не только врач, но и психолог, психотерапевт, юрист, а
может быть, еще и священник. Мы постоянно сталкиваемся с различными сложными
жизненными ситуациями, требующими строгого соблюдения указанных норм. Бывает,
что на проведении генетического тестирования несовершеннолетних настаивают
(буквально требуют!) родители или опекуны, утверждая, что они имеют право знать
о ребенке все. Как и предписывают правила, мы отказываем в этой просьбе,
поскольку никто не может гарантировать, что при неблагоприятном результате
вольно или невольно ребенок не будет в какой-то форме дискриминирован в
отношении своего образования, вопросов наследства и так далее. К специалистам
обращаются и работодатели, желающие нанять "абсолютно здорового сотрудника", но,
разумеется, они тоже получают отказ, поскольку ДНК-анализ может проводиться
только с согласия самого тестируемого лица.
В идеале для избежания двусмысленных трактовок моральных норм все должно
регламентироваться юридически, и по этому поводу в мире проводятся целые
конгрессы. Мы уже говорили о создании "генетических паспортов" (их плюсы
очевидны), которые позволили бы человеку знать свои слабые места, с тем чтобы
целенаправленно принимать соответствующие меры против высокой вероятности
развития гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, болезней
Паркинсона, Альцгеймера и так далее. Но как при этом добиться, чтобы такие
паспорта не стали новым средством дискриминации? Весь этот круг вопросов -
предмет особой и активно развивающейся этической области медицинской генетики.
Таким образом, говоря о поразительном прогрессе в молекулярной медицине,
необходимо еще раз подчеркнуть: все без исключения медико-биологические
исследования должны проводиться только при информированном согласии пациента.
Сейчас слишком значительным стало влияние результатов этих исследований на
судьбу и саму жизнь
человека.
Беседу вела Татьяна КУЗИВ, корр. "МГ".
